FAQ till koagulationskonsult

Förkortningar

Koagulationspåverkan och trombosbenägenhet vid covid-19

Patienter med covid-19 har ofta påverkad koagulation där förhöjda nivåer av d-dimer och fibrinogen är viktiga markörer för hyperkoagulabilitet. Kraftigt förhöjd d-dimer vid covid-19 har kopplats till ökad dödlighet. Förekomsten av venös trombos vid covid -19 anges till cirka 20-40% hos sjukhusvårdade patienter, med högst incidens hos IVA patienter. Lungembolier är vanligast. Flera studier talar för att intensifierad trombosprofylax kan förbättra prognosen och rekommenderas i flera olika internationella guidelines, men ännu saknas resultat av de randomiserade kontrollerade studier som pågår. Följande riktlinjer är framtagna på Karolinska och hålls uppdaterade.

1.1 Sjukhusvård:

Trombosprofylax rekommenderas till alla vuxna patienter som sjukhusvårdas på grund av covid -19. För preparatval och dosering var god se:

 PM Trombosprofylax och trombosbehandling vid Covid-19, inkl. vid graviditet

PM Heparininfusion vid venös tromboembolism hos vuxna, riktlinje

Utskrivning av patient som drabbats av venös tromboembolism (VTE) eller fått trombosprofylax under vårdtid på grund av covid-19

1.2 Trombofili*

Trombosprofylax rekommenderas till patienter med känd trombofili vid covid-19 symtom även om de inte behöver sjukhusvård (DOAK i profylaxdos t.ex. T Eliquis 2,5 mg x2 alt LMH i dosering enl punkt A i PM Trombosprofylax och trombosbehandling vid covid-19

1.3 Annan riskfaktor för venös trombos

Trombosprofylax kan övervägas till patienter med bakomliggande riskfaktor för venös trombos (tex. tidigare trombos, cancer, övervikt (BMI över 30 etc.) som är sängliggande större delen av dagen och/eller har verifierad pneumoni på grund av covid-19, även om sjukhusvård inte krävs.

Ansvarig läkare tar ställning till om trombosprofylax ska ges baserat på individuell bedömning av risk mot nytta med trombosprofylax.
I första hand rekommenderas DOAK i profylaxdos i fyra veckor t.ex. T.Eliquis® 2,5mg x2 alt. LMH i dosering enligt punkt A i PM Trombosprofylax och trombosbehandling vid Covid-19.pdf 

Prehospitala teamet i Stockholm driver en studie om DOAK i hemmet för dessa riskpatienter:

Länk till Prehospitala teamet i Stockholm, riktlinjer för insättning av DOAK i hemmet.
Kvalitetssäkringsdokument för insättning av Eliquis® vid Covid-19

Det finns idag inget stöd för att allmänt rekommendera trombosprofylax till patienter med covid-19 som inte är i behov av sjukvård och som saknar riskfaktorer för VTE. Icke farmakologiska råd såsom att beakta vätskeintag, fysisk aktivitet och att använda stödstumpor kan dock ges. https://www.1177.se/sjukdomar--besvar/hjarta-och-blodkarl/blodkarl/blodpropp-i-benet/#section-12807

1.4 Barn och ungdomar:

• Ungdomar över 15 år som sjukhusvårdas på indikation covid-19 rekommenderas trombosprofylax enl vuxen PM Trombosprofylax och trombosbehandling vid Covid-19.pdf
• Barn under 15 år som sjukhusvårdas på grund av akut covid-19 i svår form och /eller haft trombos tidigare rekommenderas trombosprofylax med LMH t.ex. Fragmin® 75-100E/kgx1. Kontakta barnkoagulationskonsult för avstämning (tel. 08-51772555).

•  Barn med hyperinflammation associerad med covid-19 (MIS-C) rekommenderas
Fragmin® 75 E/kgx1 (om TPK >75, fibrinogen > 2,0 och inga blödningssymtom).
Om d-dimer > 3,0 + fibrinogen > 5 samråd med barnkoagulationskonsult eller koagulationsjour ( överväg Fragmin® 50E/kg x2).
Behandling med Fragmin ges tills dess att koagulationsstatus har normaliserats. Avstämning med barnkoagulationskonsult rekommenderas vid behov samt vid utskrivning från sjukhus.
För ställningstagande till Trombylbehandling hänvisas till barnkardiologkonsult.

Covid-associerad hyperinflammation - BARN

200612_Onepager_HYPERINFLAMMATION

1.5 Vaccination mot Covid-19:

För vägledning vid frågor angående trombos kombinerat med trombocytopeni efter vaccination mot covid-19 (VITT / VIITT / VIP-IT) var god se länk https://www.ssth.se/wp-content/uploads/2021/04/210419Finaltdokumentvaccin.SSTH_.pdf Detta dokument är framtaget i samråd mellan SSTH, läkemedelsverket och Folkhälsomyndigheten och hålls uppdaterat.
Vid påvisad trombos i kombination med trombocytopeni och/eller blödning inom 3 veckor efter covid-19 vaccin kontakta koagulationskonsult för råd om provtagning och behandling. Lågmolekylärt heparin (inkl. Fragmin, Innohep, Klexane) och heparin ska undvikas vid dessa tillstånd eftersom spontana HIT-liknande (PF-4 antikroppar ) har påvisats vid denna symtombild efter covidvaccination.
Ang övriga misstänkta koagulationsbiverkningar av vaccin var god se riktlinjer från SSTH 

Vid vaccination mot Covid-19 och blödarsjuka eller annan blödningsrubbning rekommenderas:
Riktlinjer för patienter med blödningssjukdom vid vaccination för COVID-19 -Riktlinjer från styrgruppen för Svenska Hemofiliregistret.

Vid vaccination mot Covid-19 för patienter med Antifosfolidsyndrom rekommenderas: Vaccinering mot COVID-19 för patienter med Antifosfolipidsyndrom 

Vid vaccination mot Covid-19 för patienter med antikoagulantia och trombocythämning rekommenderas: Riktlinjer om antikoagulantia och trombocythämning vid covidvaccination (LÄNK till Janus)

 *Trombofili:

Antitrombinbrist, Protein S brist, Protein C brist, Homozygot FV-mutation, Homozygot FII mutation (protrombinmutation), Kombinerad FV-och FIImutation, antifosfolipidsyndrom

Källa:

SSC Communication: Clinical Guidance on the Diagnosis, Prevention and Treatment of VTE in Hospitalized Patients with COVID-19, Spyropoulos et al., J Thromb Haemost 2020 May 27

Thromboembolism risk of COVID-19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta-analysis. Malas M.B., EclinicalMedicine 29-30(2020)100639

Thrombosis and coagulopathy in COVID-19: an illustrated review. Levi M, Hunt B.J. RPTH 2020;4:744-751

The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with covid-19. Consigilo C.R. et.al. Cell 2020: 183(4):968-981

2. Trombolys vid akut massiv lungemboli med hemodynamisk påverkan

Patienter med akut massiv lungemboli och associerad hypotension (syst BT <90mmHg i 15 min) samt låg blödningsrisk rekommenderas systemisk trombolys. Uteslut kontraindikation, se FASS avseende Actilys).

Alteplas (Actilyse beredning 1mg/ml)
• Standarddos: Bolus 10 mg i.v. under 1-2 min, följt av infusion 90 mg iv. under 2 timmar (Maxdos infusion 1,5 mg/kg vid vikt under 65 kg).
• Dos vid kritisk situation (tex hotande hjärtstopp): 0,6 mg/kg i.v. (max 50 mg) under 15 min, därefter 50 mg som infusion under 90 min.
• Dos vid ökad blödningsrisk: 50 mg i.v. på 1-1½ timma utan bolus och om ingen förbättring noteras kan ytterligare 50 mg ges under 1 timme.

Antikoagulantia (heparin eller LMH) i samband med trombolys:
• Heparin: Ev. pågående heparininfusion stoppas när alteplasinfusionen startas. Heparin startas två timmar efter alteplasinfusionen. Ingen bolusdos.
• LMH: Given LMH utgör ej kontraindikation för trombolysbehandling. LMH i 2-dos återstartas/startas tidigast 2 timmar efter avslutad alteplasinfusion. Om LMH givits före trombolys styrs tid för återstart av LMH av när senaste LMH dos gavs.

Källa: UpToDate, Internetmedicin, CHEST guidelines 2016, ESC 2019 PE

3. Vad göra med trombocythämmande läkemedel vid hjärnblödning?

Vid hjärnblödning skall all trombocythämnande behandling seponeras. Det finns sparsamt med studier angående hemostatisk behandling för patienter med trombocythämmare såsom ASA och ADP-hämmare (Clopidogrel, Prasugrel och Ticagrelor) vid hjärnblödning. Sammanfattningsvis har studier hittills inte visat på minskad dödlighet eller på mindre uttalad funktionsnedsättning för de patienter som erhåll trombocyttransfusion.

Trombocyttransfusion rekommenderas vid enstaka situationer; vid samtidig allvarlig trombocytopeni (mindre än 50 x 10E9/L) och/eller inför neurokirurgiskt ingrepp. I sistnämnda fall kan även engångsdos med desmopressin ges om patient står på kombinationsbehandling med ASA och ADP-hämmare. Desmopressin doseras enligt FASS; försiktighet vid hyponatermi, känd förhöjd trombosrisk och allvarlig hjärtsvikt.

Referenser:
Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage 2016, Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine, Neurocrit Care 2016

Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH), Lancet 2016

4. Hur behandlar jag förmaksflimmer vid cancer?

Svar:

Under aktiv cancerbehandling bör man överväga att byta ut OAC till subkutana injektioner med LMH. Detta gäller exempelvis patienter med blödningsrisk från hjärnmetastaser eller slemhinnenära tumörer men även de som behandlas med cytostatika och tumörmodulerande LM.
Dessa LM kan ge allvarlig trombocytopeni men även ge försämrad trombocytfunktion och påverka angiogenes och fibrinolys. Man ska även vara uppmärksam på att flera LM-interaktioner förkommer mellan cytostatika och OAC, där en del ännu inte finns angivna i FASS.
De finns inga RCT som visar att LMH förebygger stroke och systemisk emboli hos patienter med FF.
Dosering av LMH finns därför inte angivet i FASS, men klinisk praxis brukar vara en reducerad dos till 75% av behandlingsdos för venös trombos.
Detta är en klinisk bedömning där patients risk för både trombos och blödning värderas in. Det kan därför finnas situationer där det är motiverat att behandla med behandlingsdos av LMH (till exempel ny trombos senaste månaden) alternativt att man avstår behandling helt. Behandling med LMH vid förmaksflimmer bör vara temporär och utvärderas återkommande under behandling.

Källa: Praxis och Janusinfo Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi avsnitt 4

5. Hur behandlar jag cancerassocierad VTE (CAT)?

Svar: Svar:
Patienter med CAT kan behandlas med LMH; Fragmin® och Innohep® eller DOAC; Eliquis®, Lixiana® och Xarelto®. Senaste årens publicerade RCTer har visat likvärdig effekt att förebygga återfall i tromboser under behandling men det finns situationer där LMH kan vara att föredra på grund av blödningsrisk, läkemedelsinteraktioner eller nedsatt njurfunktion.
I ett par av RCTerna förekom fler blödningar på DOAC jämfört med LMH från magtarmslemhinna och urogenialt varför man böra vara försiktig med DOAC om tumörer utgår därifrån. När det gäller patienter med hjärntumörer (primära och metastaserade) har man i studier däremot inte funnit fler hjärnblödningar på Eliquis® jämfört med LMH. Då dessa studier var observationella får man tolka resultaten med viss försiktighet.
Vid val av DOAC ska men vara uppmärksam på att flera LM-interaktioner förkommer med cytostatika där en del ännu inte finns angivna i FASS, dessutom är DOAC kontraindicerade vid grav njurfunktionsnedsättning och trombocytopeni. (vg. se separat FAQ).
Behandlingstiden med antikoagulation är oftast 6 månader men kan behöva förlängas vid kronisk cancersjukdom. Inte alla med kronisk cancer behöver tillsvidare behandling utan värderas bl.a. utefter hur stor VTE som patient drabbats av och om patient hade flera utlösande faktorer än cancer (t.ex. efter operation, infektion och cytostatika).
Vid ny trombos eller trombospåbyggnad trots behandlingsdos DOAC ska detta avslutas och bytas till LMH. Om patient redan behandlas med LMH, höjs dosen temporärt (ofta under en månads tid) med 25–40 %. Fördela dosering till två gånger per dag vid supraterapeutiska doser.

Källa: Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH, JTH 2018

Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. G Agnelli et al., New Engl J. Med. 2020 April

Intracranial hemorrhage with direct oral anticoagulants in patients with brain tumors, B J Carney et al., J. Thromb. and Heamost. 2019 Jan

6.Vad finns för interaktioner med DOAK?

Det finns flera LM, naturläkemedel och kosttillskott som kan integrera med DOAC och ge upphov till kliniska symptom. Bland dessa LM finner man antiepileptika, antiarytmika, antibiotika, antimykotika, proteashämmare och cytostatika, kända för att interagera med transportproteinet P-gp och leverenzymet CYP3A4 varav koncentrationen av DOAC kan öka eller minska. Alla LM-interaktioner är ännu inte kartlagda med DOAC och finns därför inte nämnda i FASS.
Om en patient som behandlas med DOAK får kliniska blödningssymtom eller behandlingssvikt med nya tromboser efter insättning av ett nytt LM bör interaktion övervägas.

Förslag till åtgärd vid risk för klinisk relevant interaktion med DOAC:
- Ompröva indikationen för det interagerande LM eller välj ett annat preparat
- Ersätt DOAC med LMH vid begränsad behandlingstid med känt interagerande LM
- Undersöka om patient har en tillfredställande nivå av DOAK i blodet*. Detta görs endast i undantagsfall, och inte vedertaget då terapeutiskt fönster är vida för DOAC-koncentration i blodet.

 *DOAC-koncentration tas som dalvärde (före nästa dos) 4–5 dagar efter nyinsatt LM och upprepas efter en månad

 Referenser

 The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation (se tabell 3 och 4):

 Janusinfo Interaktioner

 7. Vid vilken DOAC-koncentration kan man operera?

Svar:

Rutinmässigt rekommenderats inte att man kontrollerar läkemedelskoncentration av DOAC före operation. Om operation är akut och man inte vet säkert när patient tog senaste dos, kan man på vissa sjukhus mäta LM-aktivitet som är korrelerad till koncentration.

Nivåer mindre än 10–20 µg/L rekommenderas för kirurgi.

Källa: Janusinfo Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi Tabell 6

8. Kan DOAC användas vid njursvikt?

Njurarnas filtrationsförmåga beräknas alltid före insättning av DOAC och följs regelbundet under behandling. Nedsatt njurfunktion innebär risk för ackumulering av läkemedel och därmed förhöjd blödningsrisk.

Vid lätt sänkt njurfunktion kan DOAC användas med ordinarie dosering. Vid måttlig nedsättning (eGFR <50 ml/min) bör man överväga dosreduktion enligt FASS för respektive preparat och indikation. DOAC ska användas med försiktighet vid eGFR <30 ml/min och täta kontroller av njurfunktionen rekommenderas. Eliquis®, Xarelto® och Lixiana® bör samtliga sättas ut vid eGFR <15 ml/min. Pradaxa® är mer beroende av njurfunktionen för sin eliminering än de övriga och är kontraindicerat redan vid eGFR <30 ml/min.

För patienter med grav njurfunktionsnedsättning (eGFR <15 ml/min) och dialys är i nuläget Warfarin den enda OAC som kan rekommenderas. Dessa patienter har en hög risk för tromboembolism men även för blödning och nytta med behandling bör vägas noggrant mot risk. Observationsstudier tyder på effekt och säkerhet även vid behandling med Eliquis® men data från pågående randomiserade studier behöver inväntas för att säkerställa detta.

Läkemedelskoncentration för DOAC saknar fasta referensintervall för terapeutisk behandling varför provtagning generellt inte rekommenderas. Endast undantagsvis tas dalvärde hos patient med njursvikt om man misstänker att DOAC ackumuleras.

Källa:
FASS
Janusinfo, Lathund 2017: Antikoagulantiabehandling vid förmaksfimmer

Atrial fibrillation in patients with end‐stage renal disease on hemodialysis: Magnitude of the problem and new approach to oral anticoagulation, Res Pract Thromb Haemost 2019

Outcomes associated with Apixaban use in patients with end-stage kidney disease and atrial fibrillation in the United States. Circulation 2018

Läkemedelsverket; Koncentrationsbestämning av DOAC. 2017

9. När kan antikoagulation återinsättas efter en operation?

Svar:

DOAC, warfarin eller trombocythämmare kan vanligen återinsättas 12–72 timmar postoperativt. Ansvariga kliniker behöver ta ställning till när kirurgiskt hemostas föreligger postoperativt. För OAC ska EDA-kateter och dylikt vara avlägsnad och tarmen kommit igång. Fram till återinsättning av DOAC kan profylaxdos av LMH ges. Notera att högre doser av LMH ges vid mekanisk hjärtklaff.

Källa: Janusinfo antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi avsnitt 5.5

10.  Hur doseras LMH vid nedsatt njurfunktion?

Svar:

Ge LMH 1 gång/dygn och dosreducera enligt nedan:

• Fragmin®: dosreduktion med 30–50 % vid e-GFR mindre än 30
• Innohep®: dosreduktion med 30–50 % vid e-GFR mindre än 20
Källa: Praxis och Internetmedicin Lågmolekylära hepariner

11. Vilken nivå av anti-Faktor Xa ska patienten ha vid LMH-behandling?

Svar:

Det finns vissa patientgrupper och kliniska situationer vilka behöver monitorernas med anti-Faktor Xa (aFXa)-nivå i plasma som mått på LM-effekt. Detta gäller bland annat barn, gravida och svår njursvikt.
Prov tas direkt före nästa dos, så kallat dalvärde. Hos framförallt gravida brukar även prov tas 3 timmar efter given dos, så kallat toppvärde.

Källa: Praxis och Internetmedicin Lågmolekylära hepariner

12. Vilka patienter med OAC behöver "bridging" med LMH vid operationer/ingrepp?

Svar:

Patienter med arteriell eller venös trombos senaste 3 månaderna eller patienter med mekanisk hjärtklaff. Gäller även de patienter som tidigare fått trombos under kortare uppehåll med OAC eller på annat vis har hög trombosbenägenhet såsom vid Antifosfolipidsyndrom (APS).
Källa: Praxis och Janusinfo Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi avsnitt 4

13. Vid vilka Trombocytnivåer bör antikoagulantia dosreduceras?

Svar:

OAC kan ges ner till TPK 50 x 109/L om inga blödningssymtom finns. Vid TPK under 50 x 109/L bör dessa seponeras då det inte går att styra doserna dag för dag.

Fulldos LMH kan ges ner till trombocytnivåer (TPK) 50 x 109/L om patienten inte har symtom på blödning. Dosreducering till 50% rekommenderas när TPK 25–50 x 109/L, och uppehåll om TPK går under 25 x 109/L. I specialfall kan låga doser av LMH ges även vid lägre nivå, men bör då noggrant övervägas.

Heparin-inducerad trombocytopeni (HIT), ett potentiellt livshotande trombotiskt tillstånd bör övervägas vid hastigt sjunkande TPK utan säker annan förklaring och samtidig behandling med LMH eller heparin.

Om patienten står på kombinerad behandling med antikoagulation och trombocythämmande får dessa nivåer tas med försiktighet, blödningssymtom kan uppkomma vid TPK över 50 x 109/L. Detsamma gäller patienter med njurfunktionsnedsättning, då LMH och DOAC är njurfunktionsberoende.

Källa: Praxis, Management of cancer-associated thrombosis in patients with thrombocytopenia: guidance from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2018,

Pishko et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2018

14. När behöver jag utreda patient med spontant förhöjt PK(INR)?

De vanligaste orsakerna till stegrat PK(INR) är nedsatt syntes av koagulationsfaktorer i levern på grund av leverfunktionsnedsättning eller K-vitaminbrist, det senare ses vid malabsorption och till följd av antibiotikabehandling. För att bekräfta K-vitaminbrist som förklaring till stegrat PK(INR) rekommenderas tillförsel av vitamin-K (Konakion® Novum 10 mg/ml à 1 ml). Om K-vitaminbrist förelegat sjunker PK(INR) inom ett dygn efter K-vitaminadministrering.
Den blodförtunnande effekten av Waran och andra anti-Vitamin K läkemedel styrs utifrån PK(INR). I regel påverkas inte PK(INR) av Eliquis® och Lixiana® men kan ses vid användning av Pradaxa® och Xarelto®.
Stegrat PK(INR) på grund av hereditär eller förvärvad brist på specifika koagulationsfaktorer (Faktor VII, Faktor X och (Protrombin)) är ovanligt. Hos en vuxen patient med spontant PK INR på mindre än 1,5 och utan blödningssymtom är utredning avseende specifika koagulationsfaktorer av ringa kliniskt värde.

Bra länkar vid förekommande frågor

Fass -Riktlinjer för dosering av läkemedel och interaktioner
SLL Janusinformation, experrråden uppdaterar fortlöpande riktlinjer för antitrombotisk behandling.

Riktlinje, blödningsrisk vid intervention på ultraljud och angio på Karolinska

Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi.

Provtagningsanvisningar för Karolinska Universitetssjukhusets lab

Svenska sällskapet för trombos och hemostas, SSTH
Råd och riktlinjer
- Kortversion Kliniska råd NOAK (DOAK
Kliniska råd vid kirurgi och blödning under behandling med peroralatrombocythämmare
Hemostas vid allvarlig blödning

Svensk förening för Anestesi och Intensivvård (SFAI)
Riktlinjer för bl.a. hantering av antikoagulantion vid ryggbedövning

Läkemedelsboken
Venös tromboembolism
Blödningstillstånd

VISS
-Antikoagulatiabehandling AVK och LMH
-Behandling med nya antikoagulatia (NOAK)
-Blödningsbenägenhet
-Ventrombos och lungemboli

 -----------------------------------------------------------------------------------------------