Hjärtats och andningens försvarsmekanismer hos barn.
| Akronym | HJARTANDNINGS-FORSVAR |
| Syfte | Påverkad reglering utav hjärta och andning hos barn i allmänhet men särskilt hos individer med kända syndrom (bl.a. Rett syndrom, Prader Willi syndrom, kongenitalt centralt hypoventilations syndrom (CCHS)) utgör potentiellt livshotande tillstånd. Kontrollen av hjärt och andingen kan även försämras i samband med infektion och inflammation (e.g. Herlenius 2011). Vi undersöker i flera delstudier dels grundläggande mekanismer bakom störd och normal andningskontroll. - Andningsreglering vid infektion (Rett syndrom och Prader Willi syndrom). Individer med dessa syndrom drabbas oftare av plotslig dod. Det forekommer att patienter med Prader Willi syndrom drabbas av plotslig död under sömn och då ofta har haft en föregaende övre luftvägsinfektion (Nagai et al 2005). Vi har observerat att enstaka patienter med Rett syndrom har haft påtagligt störd andningsreglering i samband med infektioner. Infektioner hos spädbarn kan leda till andningsuppehåll. Vi har funnit att prostaglandiner ar vitala i det respiratoriska svaret pa infektion och hypoxi hos nyfödda barn (Hofstetter et al 2007). Denna prostaglandin medierade händelsekedja, vars mekanism vi nu känner, ger upphov till andningsuppehåll och ett försämrat svar vid syrebrist. Denna mekanism verkar kunna vara relevant även hos äldre barn och vuxna och skulle hos individer med andra riskfaktorer kunna ge upphov till livshotande andningsstörning. Därför vill vi undersöka Rett och Prader Willi patienter med kardiorespiratorisk undersökning under en vecka utan infektion samt en vecka med pågående infektion och samtidigt analysera prostaglandinmetaboliter i urinen. Blod- och urinprov tas före, under och efter infektion for att studera infektionssvaret (blod: CRP, hsCRP, vita blodkroppar samt poly/mono, urin: PGE2 metaboliter) samt IGF-1 (som visat sig korrelera till graden av obstruktiv sömnapne hos patienter Prader Willi syndrom). 10 ml EDT A-blod arkiveras for att i ett senare skede kunna koppla resultat av andnings- och cirkulationsstudierna till specifik PWS-genotyp; deletion (kort eller lang variant), maternell disomi eller mutation i "imprinting centre" inom kromosom 15qll-13· - Prader Willi syndrom – kortisol. Vi har tidigare fått etiskt tillstånd att analysera bla. CRP och prostaglandiner från blod- och urinprov hos patienter med Prader Willi syndrom. En färsk publikation har funnit tecken till bristande förmåga till kortisolproduktion vid stressliknande situationer hos personer med Prader Willi syndrom. Därför vill vi nu i samband med övrig provtagning av serum och urin även ha möjlighet att analysera kortisol och kommer därför behöva några extra ml av blod och urin. - Utöver de tidigare angivna inflammations parameterarna kommer även procalcitonin, CD64, hsCRP, SR samt inflammatoriska cytokiner (IL-6, TNF-alpha, Leukotriene-4 ), U-kreatinin Då prostaglandin systemet kan aktiveras av kraftig hypoxi kompletteras analyserna av urin med U-hypoxanthine. - Vid infektion:Virusodling nasopharynx RS och rhino virus. Om klinisk indikation funnits korreleras våra analyser även med resultat blododling tagen i ordinarie vård. I etik kompleteringen skriv helst att vi jämför tillgängliga journaldata samt blod och urinprover för inflammation (CRP, SR, WBC) samt hypoxi (U-hypoxanthine) specificera dessa i möjligaste mån. OBS försök både specificera samt hänvisa till att vi korrlerar andningsregistreringarna till laboratorie prover för inflammation sparade i biobank Karolinska, provsamlings nummer -----. - Rett syndrom - epigenetik. Samarbete med Inst för Neurovetenskap, gruppledare Ola Hermanson. Vi har tidigare fått etiskt tillstånd att analysera mikromiljön i vita blodkroppar hos patienter med Rett syndrom. MECP2 miutaion och fördjupad anals utabv biomarkörer inklusive BDNF. Detta kräver ett blodprov à 10 ml som förvaras i Karolinska Universitetssjukhusets Biobank. Se ingående beskrivning under 2:5. i godkänd etik ansökan. - Vi analyserar mikromiljön i vita blodkroppar mha blodprovtagning hos 30 st friska kontrollpersoner. I samarbete med barnortoped Lars Rehnberg tillfrågas patienter/vårdnadshavare som vårdas på Astrid Lindgrens barnsjukhus pga exempelvis fraktur/benbrott om de vill lämna ett extra blodprov à 10 ml i samband med medicinskt/kliniskt indicerad blodprovstagning. Inklusionskriterier: tidigare frisk flicka som vårdas endast för ortopedisk/kirurgisk åkomma, 3-18 år. Exklusionskriterier: neurologisk sjukdom eller andra medicinska sjukdomar, inga aktuella infektionssymtom. VG se etik ansökan för utförligare specifikationer. - Rett syndrom – stressreaktion. Hos djurmodeller av Rett syndrom har man funnit onormala nivåer av katekolaminer (noradrenalin och adrenalin) och barn med Rett syndrom ter sig oerhört lättstressade i nya situationer. Därför kompletteras undersökningarna med dygnsurinsamling av noradrenalin/adrenalin/5-HIAA/kortisol, salivprov för alfa-amylas, leptin och NPY i plasma hos 20 st patienter med Rett syndrom. Mål 35 Patienter med Rett Syndrom Personuppgiftshantering; Prof Lagercrantz, Docent Miriam Katz-Salamon, Eric Herlenius samt Malin Rohdin har samtliga väldokumenterad erfarenhet utav hantering av patientmaterial samt prover. Eric Herlenius, Malin Rohdin och Miriam Katz-Salamon har gedigen tidigare och pågående klinisk och forskningsverksamhet rörande barn med neuroendokrina och andningsstörningar inklusive Rett syndrom. Gängse kliniska rutiner rörandes patientsekretess används samt enbart behörig forskare har till gång till kodnyckel för att korrelera insamlade patientuppgifter med erhållna laboratoriesvar och registreringar. Var god se godkända etiska tillstånd 00-328, 2007-51-32, 06:508 Bakgrund Det finns flera olika medfödda syndrom som är förenade med livshotande störning av regleringen av andning och hjärtverksamhet. Vi ämnar studera denna reglering hos barn med medfött centralt hypoventilationssyndrom, Retts syndrom och Prader-Willi syndrom. Det rör sig alltså om en mindre grupp handikappade barn som oftast har ett omfattande funktionshinder och kräver stora stödinsatser. Många föräldrar känner oro gällande barnets andningskontroll och önskar därför en fördjupad analys och diskussion med läkare som är specialiserade inom detta område. Medfött centralt hypoventilationssyndrom (CCHS) är en sällsynt neurologisk sjukdom som oftast upptäcks under nyföddhetsperioden då barnen andas mycket dåligt eller slutar att andas när de somnar. I vaket tillstånd är andningskontrollen bättre då andningen drivs av den s.k. "vakenhetsdriven". Oftast är barnen är beroende av andningshjälp från en respirator nattetid och i vissa fall även dagtid. Behandlingen är ofta livslång. Detta inverkar menligt på barnens och föräldrarnas livskvalitet. Det finns i nuläget ingen medicinsk behandling som hjälper barn med CCHS ur deras respiratorberoende. CCHS beror oftast på en mutation i PHOX2B- eller RET-genen och mutationsanalys numera är en diagnostisk klinisk åtgärd på dessa patienter. Analysen har också betydelse för att bedöma hur stor risken är för neuroblastom. Retts syndrom är den näst vanligaste orsaken till efterblivenhet hos barn. Sjukdomen innebär en märklig störning av andningskontrollen: dessa barn har perioder av andningsuppehåll eller hyperventilation. Patienter med Retts syndrom dör i förtid, ofta på grund av andningssvikt. Vår hypotes är att sjukdomen debuterar med andningsstörningar och en mer ingående analys av andningsmönstret skulle kunna bidra till en tidigare diagnostik. Det vore värdefullt med en diagnos i tidigare skede då man kan agera och söka förhindra den neurologiska försämring som annars följer. Prader-Willi syndrom är en genetisk sjukdom där hypotoni är det mest framträdande symtomet, följt av försenad utveckling, fetma och beteendestörningar. Barn med Prader-Willi har en onormal andningskontroll. Orsaken till andningsproblemen verkar vara multifaktoriell och ännu inte klarlagd. |
| Urvalskriterier | Lämpliga forskningspersoner/inklusionskriterier är barn med kongenitalt centralt hypoventilationssyndrom, Retts syndrom och Prader-Willi syndrom som rekryteras vid Astrid Lindgrens barnsjukhus, Andningsdispensären, Danderyds sjukhus nu Nya Karolinska Sjukhustes andningsmottagning och Akademiska sjukhuset i Uppsala. Vårdnadshavare till dessa barn tillfrågas och erbjuds muntlig och skriftlig information. Informerat samtycke dokumenteras skriftligt, se bilaga. Dessutom tillfrågas 30 st friska kontrollpersoner. I samarbete med barnortoped Lars Rehnberg tillfrågas patienter/vårdnadshavare som vårdas på Astrid Lindgrens barnsjukhus pga exempelvis fraktur/benbrott om de vill lämna ett extra blodprov à 10 ml i samband med medicinskt/kliniskt indicerad blodprovstagning. Inklusionskriterier: tidigare frisk flicka som vårdas endast för ortopedisk/kirurgisk åkomma, 3-18 år. Exklusionskriterier: neurologisk sjukdom eller andra medicinska sjukdomar, inga aktuella infektionssymtom. VG se etik ansökan för utförligare specifikationer. |
| Sökord |
PWS (Prader Willi Syndrom), CCHS (Kongenitalt Hypoventilations syndrom), Rett Syndrom, Hypoventilation, Apnea, Cardiorespiratory control, Prostaglandin |
| Tema/Funktion, Medicinsk Enhet | Tema Barn-ALB, ME Barnakutsjukvård |