Vi vill förstå hur kärnreceptorerna LXRa och LXRb styr kolesterolomsättningen i kroppen och på basen av denna insikt medverka till framtagandet av nya läkemedel mot störningar i cholesterolomsättningen.
För åtta år sedan beskrev vi en ny kärnreceptor, OR-1. Denna har sedermera bytt namn eftersom en annan forskningsgrupp oberoende beskrev en nära släkting till OR-1, kallad RLD-1. Eftersom de två receptorerna är så lika och eftersom de först troddes begränsade till levern kom de att benämnas Liver X Receptors eller LXRa (RLD-1) resp. LXRb (OR-1). Båda dessa receptorer har varit och är föremål för intensiva studier i vårt laboratorium. Vi har bland annat knockat ut generna för båda receptorerna och därmed utvecklat utmärkta modellsystem för vidare studier.
Det står nu klart att LXRa och LXRb är utomordentligt viktiga regulatorer av många aspekter av ämnesomsättningen i kroppen, inte endast kolesterolomsättningen. Vi och andra har visat att båda receptorerna uppreglerar viktiga kolesteroltransporterande proteiner som för ut kolesterol från cellen ut i blodbanan för vidare transport till levern. Utknockning av båda LXR-receptorerna samtidigt leder till en massiv ansamling av kolesterol i lever, lunga, mjälte samt stora kroppspulsådern. Denna kärlförfettning påminner starkt om åderförkalkning.
Det visar sig också att LXRa/LXRb agonister, läkemedel som aktiverar dessa receptorer genom att binda till den ligandbindande fickan hos receptorerna, är effektiva mot åderförkalknming i andra djurmodeller. Vad som varit särskilt påtagligt under det gångna verksamhetsåret är att LXR-receptorerna visat sig viktiga för insulins verkningsmekanism. Dessa receptorer tyck bland annat vara viktiga komponenter i den cellsignalering som utlöses när insulin binds vid sin receptor på cellmembranet i till exempel en levercell.
Intressant nog har det också framkommit i exprimentella studier att LXRa/LXRb agonister kan lindra diabetessymptomen. Vi arbetar vidare med dessa viktiga fynd för att bilda oss en uppfattning om den exakta rollen hos LXR-receptorerna vid uppkomsten av diabetes.
Det allra senasre fyndet vi gjort är att framför allt LXRb verkar vara synnerligen essentiell för testikels funktion Utslagning av denna receptor leder nämligen till testikelatrofi. Självklart arbetar vi för närvarande med möjligheten att dessa fynd kan ha relevans i samband med diverse funktionsrubbningar i testis även hos människa.
Tecknen är redan mycket positiva att LXR-agonister kan komma till mycket god klinisk användning, vid ett flertal sjukdomar, såsom atheroscleros och diabetes, kanske också vid vissa former av infertilitet hos mannen.